Скоро след пристигането си в Милано Леонардо нарисувал „Мадоната в пещерата“. Тази олтарна творба дава представа как би изглеждало поклонението на влъхвите, ако беше завършено. В своите тетрадки Леонардо е казал много за връзката между изкуството и литературата. Наречено paragone, то се корени в изявлението на Хораций, че поезията е като живописта. Темата – невръстният св. Йоан, който се прекланя пред Младенеца Христос в присъствието на Девата и на един ангел – е напълно нова в изкуството. Историята за тяхната среща е една от множеството легенди, които се родили, за да задоволят любопитството за „скрития“ ранен живот на Исус, за който почти не е споменато в Библията. Леонардо бил първият, който нарисувал тази сцена.